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亚博体育APP下载—Ritter课题组:90秒合成氨基酸
 时间 : 2022-08-30  

近日,德国马克斯普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter传授(点击查看介绍)团队在Angewandte Chemie颁发文章,介绍了一种瞬态α-噻蒽阳离子代替的羰基化合物,以此作为羰基α位碳正离子等价物。文章中该等价物最凸起的利用就是与传统的Ritter反映耦合,90秒内就可以生成α或β氨基酸。

该项工作源自在Ritter团队2021年颁发在JACS上的一例新型三氟甲基试剂——TT-CF3+OTf−,该试剂可以由噻蒽(thianthrene)与三氟甲磺酸酐(Tf2O)一步合成(点击浏览具体)。[1]他们在研究中发现,TT-CF3+OTf−可以在蓝光照耀下均裂为CF3自由基与不变的噻蒽自由基阳离子(thianthrene radical cation),而常见的Umemoto试剂和Togni试剂的X-CF3键都需要添加剂(如胺、路易斯酸等)或在光催化剂存鄙人才能光引诱均裂。为了操纵这一特征,Ritter团队将丙烯酸酯引入系统。丙烯酸酯可以或许与CF3自由基与噻蒽自由基阳离子共轭加成,构成瞬态α-噻蒽阳离子代替酯。这意味着本来σ−的羰基α碳此时显σ+,以羰基α位碳正离子等价物的情势实现了α碳的极反转(umpolung)。因为孤立的羰基α位碳正离子的不不变性,它的等价物就成为拓展羰基化学的主要体例。

在此项工作颁发之前,羰基α碳的Umpolung已稀有种体例可以实现。好比向α位点引入卤素或OTf,MacMillan提出的烯胺催化/SOMO活化模式(图1A),Maulide等成长的高价碘活化,或Tf2O活化模式(图1B/C)。但这些方式都存在一些问题,例如α-卤代羰基化合物的α碳亲电性不强,没法被弱亲电试剂(例如腈)所进攻。MacMillan和Maulide的策略经由过程活化羰基氧从而间接影响α碳,严重依靠底物类型,不敷普适。Ritter团队所报导的α-噻蒽阳离子代替酯经由过程直接活化α碳,从而兼容更多类型的Michael受体,这此中就包罗了以往方式没法实现的酯类受体(图1D)。统而言之,以往羰基α碳的Umpolung策略都没法用在合成氨基酸近似物。

图1. 已有羰基α碳的Umpolun亚博体育APP下载g策略(A-C),新的α-噻蒽阳离子代替酯生成策略(D)。(D来历:Angew. Chem. Int. Ed.)

操纵这一新策略,α-芳基代替的丙烯酸酯底物能在紫光照耀下90秒内与TT-CF3+BF4−反映生成对应的Cα-四代替α-氨基酸。除对复杂小份子杰出的兼容性,该反映可以或许合成常见非甾体类抗炎药(例如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和非诺洛芬)的氨基酸衍生物。有趣的是,α-苄基代替的丙烯酸酯则生成了Cα-四代替β-氨基酸(图2)。

图2. 底物拓展。(来历:Angew. Chem. Int. Ed.)

Ritter和其合作者给出了可能的反映路径(图3A)。在紫光照耀下,TT-CF3+BF4−的S−CF3键均裂生CF3自由基与噻蒽自由基阳离子,它们与2-苯基或2-苄基代替的丙烯酸酯产生共轭加成构成Int. A或Int. B。Int. A进而与溶剂乙腈产生经典的Ritter反映,而Int. B因为苯基迁徙带来的不变化感化,经由过程非经典碳正离子的路子重排,进而产生Ritter反映。Int. A、Int. B和非经典碳正离子都由HRMS所肯定。图3B显示,该反映的量子产率较高,φ=0.29,这也许是该反映90秒内就可以完成的缘由。但按照量子产率和控光尝试,没法解除该反映潜伏的自由基链式反映过程。

图3. 反映性研究。(来历:Angew. Chem. Int. Ed.)

噻蒽阳离子直连羰基α碳的模式理论上不受原料Michael受体类型的影响,这一点由图4B所表现,羧酸、酮或是酰胺类的Michael受体都能兼容这一转化。同时噻蒽阳离子的年夜体积也能加强α碳的亲电性。假如Int. A不耦合Ritter反映,羟基、甲氧基或氟离子也能实现α碳的进一步官能团化(图4A)。庇护基的水解能很好实现(图4C),非端烯类型的Michael受体也能兼容这一转化(图4D)。

图4. 近似中心体的其他转化和水解反映。(来历:Angew. Chem. Int. Ed.)

此项工作第一作者为博士生贾皓。Tobias Ritter传授课题组自2018年首创性研究芳基噻蒽盐(Ar-TT+)以来,2021年起独辟门路成长了一系列基在噻蒽骨架的试剂,包罗乙烯基试剂TT+-CH=CH2,氨基试剂TT+-NHR,和本文介绍的三氟甲基试剂TT-CF3+。近期,TT-CF3+已由Merck公司商品化发卖。

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